癌症疫苗进入“私人定制”时代。8月19日，Moderna（莫得纳）和默沙东宣布，在一项预设中期分析中，个体化mRNA疗法intismeran与Keytruda组成的联合方案，达到了无复发生存期和无远处转移生存期两个关键终点。这套疗法会读取每名患者的肿瘤突变，利用AI筛选最多34个最可能激发免疫反应的新抗原，再单独制造一份mRNA疗法，训练免疫系统识别并清除可能残留的癌细胞。
消息公布后，Moderna股价一天暴涨177%，市值增加约400亿美元；默沙东上涨约12%。
投资者押注的显然不只是一款黑色素瘤药物，更是一种新的治疗模式：同一套mRNA技术可以按统一配方大规模生产，也可能配合基因测序和算法，为每个人的肿瘤定制治疗方案。
一、这次究竟证明了什么
试验招募了1137名患者。他们患有高危IIB期至IV期黑色素瘤，并且可见肿瘤已经被手术完整切除。
患者被随机分成两组：一组接受intismeran与Keytruda联合治疗；另一组接受安慰剂与Keytruda。治疗持续约一年。
两家公司公布的顶线结果显示，联合方案在两个关键指标上取得了具有统计学意义和临床意义的改善。
第一个是无复发生存期，也就是患者在没有出现癌症复发或死亡的情况下能够维持多久。
第二个是无远处转移生存期，衡量癌症是否扩散到身体其他部位，或者患者是否死亡。
用来对比的Keytruda，是高危黑色素瘤术后辅助治疗的重要选择。试验要明确回答：在Keytruda之外加入一套个体化新抗原疗法，能不能进一步降低复发和远处转移风险。
从目前公布的顶线结果看，联合方案给出了肯定信号。
据两家公司介绍，这是个体化新抗原疗法和mRNA癌症疗法首次取得阳性Ⅲ期试验结果；在这一黑色素瘤辅助治疗场景中，加入intismeran后，上述两个终点均优于Keytruda单药。
但现在还不能把“达到终点”直接理解成“癌症疫苗已经成功上市”。
两家公司尚未公布具体的风险下降幅度、绝对获益、分组结果和成熟的总生存期数据。完整结果将在未来的国际医学会议上发表。
二、黑色素瘤：最致命的那1%
黑色素瘤只占皮肤癌病例的一小部分，却造成了皮肤癌死亡病例中的大多数。
它最危险的地方在于扩散。
按照目前美国国家癌症研究所SEER数据库的数据，如果黑色素瘤发现时仍局限在原发部位，五年相对生存率接近100%；如果已经发生远处转移，这一数字约为34%。
2023年，美国约有157万人正在与黑色素瘤共存。对于已经完成手术的高危患者来说，接下来最难熬的问题往往不是手术本身，而是癌症会不会回来。
默沙东肿瘤早期研发负责人简·希利（JaneHealy）说，患者在确诊和手术之后，仍然需要面对这种疾病带来的“新重力”，并长期担心复发。
intismeran想解决的，正是手术之后可能还藏在身体里的癌细胞。
三、每个人的疫苗，配方都不一样
个体化疗法的差别，就在“每个人都不一样”。
即使患的是同一种癌症，不同患者肿瘤中的突变组合也可能完全不同。固定配方的药物可以提供给大量患者，而intismeran需要根据每个人的肿瘤重新设计。
研究人员先对患者的肿瘤组织和正常组织进行测序，找到肿瘤特有的突变，再从中筛选最适合作为新抗原的靶点。
最终被写入一条mRNA的靶点最多有34个。注射后，人体细胞会按mRNA携带的信息产生相应的蛋白片段，供免疫系统学习识别这些肿瘤特征。
这套疗法负责告诉免疫系统“要找谁”，Keytruda则通过解除免疫抑制，帮助免疫细胞更有效地发动攻击。
此前的随机Ⅱ期b试验招募了157名高危、肿瘤已经完整切除的黑色素瘤患者。
经过五年随访，intismeran与Keytruda联合组的无复发生存率为68.8%，Keytruda单药组为49.1%。按相对风险计算，联合方案将复发或死亡风险降低了49%，将远处转移或死亡风险降低了59%。
这次Ⅲ期试验将样本扩大到1137人，采用随机、双盲、安慰剂和活性对照设计。顶线结果再次确认了获益方向，但两家公司尚未公布具体风险下降幅度，不能把Ⅱ期的49%和59%直接套到Ⅲ期结果上。
四、AI到底做了什么
严格来说，AI没有直接“治好癌症”，它参与的是个体化药物设计中最关键的筛选环节。
根据Moderna的介绍，一系列AI算法会分析患者肿瘤和血液样本的测序数据，从大量基因突变中预测最多34个最可能引发免疫反应的新抗原。研究团队再把这些靶点编码进mRNA，为每名患者单独制造一份疗法。
但这次Ⅲ期试验验证的是intismeran与Keytruda组成的整套联合方案，并没有单独验证AI贡献了多少疗效。Moderna也没有公开模型架构、训练数据，以及AI相对传统筛选方法究竟提高了多少准确率。
不过消息发布后，社交平台上仍然表示振奋。
X用户Sachi写道：“AI最大的突破，或许不在软件，而在医学。”他还认为，真正的AI革命最终可能不是用token或跑分衡量，而是用延长的生命衡量。
五、同一结果，两家公司两副表情
同一个试验结果，对Moderna和默沙东意味着两件不同的事。
8月19日，Moderna股价上涨约177%，默沙东上涨约12%。
差距首先来自体量。进入当天交易前，默沙东市值约3330亿美元，Moderna约250亿美元。同一项进展落在规模悬殊的两家公司身上，带来的股价弹性完全不同。
对默沙东来说，这是一次防守。
Keytruda曾是全球最畅销的药物之一，但其核心专利将在本十年末陆续到期。默沙东需要扩大Keytruda的联合治疗版图，让它在专利压力到来前获得新的使用场景。Intismeran是其中一个重要候选。
对Moderna来说，这更像一次翻身的机会。
Moderna凭借新冠疫苗一战成名，但随着新冠产品收入下滑，它一直在寻找新的增长支柱。此次结果不仅关系到一款黑色素瘤疗法，也验证了其mRNA平台进入癌症治疗领域的可能性。
摩根大通分析师认为，intismeran能否在黑色素瘤领域上市，将是Moderna重新实现盈利的关键因素之一。
六、还有四个问题没有答案
现在还远没有到庆祝结束的时候。
第一，完整数据尚未公布。 两家公司称联合方案的改善具有统计学意义和临床意义，但没有给出风险比、绝对获益、患者分组和生活质量数据。总生存期结果也尚未成熟。公司表示，试验没有出现新的安全信号。但在详细数据发表前，外界仍无法独立判断疗效大小以及哪些患者受益最多。
牛津大学癌症专家伦纳德·李（Lennard Lee）认为，这是一项重要而令人鼓舞的进展，但还需要完整数据才能判断它在日常黑色素瘤治疗中应当处于什么位置。
第二，药物还没有获批。 默沙东和Moderna准备在未来几个月与监管机构沟通。Moderna管理层称，如果进展顺利，疗法最快可能在明年提供给患者，但这只是公司预期，不是监管时间表。
第三，价格还没有确定。 Moderna首席执行官斯特凡纳·班塞尔（Stéphane Bancel）表示，公司尚未作出定价决定，因为Ⅲ期数据也是几天前才拿到。
第四，也是最难的一关：量产。 每位患者都要经过取样、测序、筛选靶点和单独生产。它无法像新冠疫苗那样，使用一套固定配方生产数百万份。Moderna表示有信心在未来几年满足需求，但生产周期能否进一步缩短、成本能否压下来、医保是否愿意承担，仍然决定着这种疗法最终能够服务多少患者。
七、177%里，有多少是提前下注
回到股价涨幅177%。
巴克莱预计，到2035年，intismeran仅在黑色素瘤领域的年销售额可能达到约30亿美元。
但Moderna和默沙东已经把这套疗法推进到其他癌种，包括非小细胞肺癌、膀胱癌和肾细胞癌。随着黑色素瘤结果公布，市场也开始重新评估这些项目的成功概率。
没有人能够准确拆出，这177%里有多少来自黑色素瘤本身，又有多少来自其他癌种尚未兑现的可能性。销售预测、利润分成、上市概率和未来现金流都没有确定，硬把400亿美元拆成一张精确估值表，反而会制造假精确。
社交平台上最准确的一条反应，来自癌症研究人员阿尼尔班·迈特拉（Anirban Maitra）。
他先写道：“个性化癌症疫苗领域的重大消息。”
紧接着又补了一句：“等待完整数据发布。”
这两句话，对应着8月19日同时发生的两件事。
临床上，个体化mRNA癌症疗法第一次取得了阳性的Ⅲ期顶线结果；资本市场则已经开始为它在其他癌种上的未来定价。
Moderna的股价已经用177%完成了一次表态。
医学上真正需要回答的，是这套方案究竟能替多少患者挡住复发，以及这种获益能否延伸到更长的生存期。
这两个答案，还要等风险比、绝对获益和总生存期数据。